肥胖 浙大王晓健课题组发现调控肥胖相关代谢综合征的新机制

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2021年5月25日, 浙江大学基础医学院王晓健课题组和中日友好医院孟化在肥胖诱导代谢综合征的分子机制方面取得了新进展，相关研究成果在Cell Reports发表题为“Stk24 protects against obesity-associated metabolic disorders by disrupting the NLRP3 inflammasome”的研究论文。该研究进一步丰富和完善了肥胖及相关代谢综合征发生的调控机制，明确Stk24的生理和病理功能，为肥胖及其相关代谢综合征的临床治疗和药物开发提供新的靶点。

Cell Press细胞出版社微信公众号对该论文进行了解读，旨在与广大科研人员深入分享该研究成果以及一些未来的展望。

肥胖是遗传、环境及生活方式等多种因素相互作用所导致的慢性疾病，是全球都在面临的一个严重性的问题，以脂肪组织扩张和慢性炎症为特点，与代谢性疾病的发生发展密切相关，是2型糖尿病、代谢综合征、高血压、心脑血管疾病的重要危险因素。深入研究并阐明肥胖发生和发展的具体调控机制，已经成为治疗由肥胖引起的代谢综合征、高血压和心脑血管疾病的重要基础。肥胖的发生过程中伴随着大量的免疫细胞的浸润，包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等，促进慢性炎症的发生。脂肪组织巨噬细胞（ATM）被认为是肥胖状态下介导炎症反应的主要细胞，是炎症介质的主要来源。NLRP3炎症小体是一个高分子量蛋白质复合物，由NLRP3，ASC和caspase-1组成。ATM中NLRP3炎症小体活化后产生的IL-1β和IL-18，可引起肥胖相关的胰岛素抵抗和2型糖尿病。

Stk24通过抑制NLRP3 的活化负向调控肥胖诱导的代谢综合征

Stk24是哺乳动物Ste20蛋白家族的一员，Ste20蛋白主要参与一些激活促fenlie 原活化蛋白激酶的级联反应。为了明确脂肪组织巨噬细胞（ATM）在肥胖发生过程中的调控作用，我们通过流式细胞术分选 (FACS) 了正常人和肥胖、肥胖2 型糖尿病患者的ATM，进行RNAseq测序，分析基因差异。我们发现Stk24在肥胖和肥胖2型糖尿病患者中表达显著降低，Q-PCR和Western Blot结果显示，和正常对照组相比，肥胖和肥胖2型糖尿病患者脂肪组织中Stk24在mRNA水平和蛋白水平的表达显著降低。脂肪组织中Stk24的表达量与BMI值，血清中的葡萄糖、胆固醇和甘油三酯浓度均呈负相关。而免疫组化和免疫荧光结果显示Stk24主要是在ATM中表达降低。与低脂饮食（LFD）小鼠相比较，Stk24在高脂饮食 (HFD) 小鼠的脂肪基质细胞（SVF）和ATM中表达均显著降低，但在脂肪细胞中没有差异。

我们进行了高脂饮食诱导的肥胖模型来进一步探究Stk24在肥胖发生过程中的具体作用及分子机制。发现Stk24缺失小鼠显示出更强的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，以及脂肪细胞体积增大、肝脏中脂滴形成增强、脂肪组织和肝脏中胶原沉积增强等伴随肥胖产生的病理性变化。胰岛素信号通路活化受阻是肥胖产生的胰岛素抵抗的一个重要的标志。与WT小鼠相比，Stk24缺失小鼠脂肪组织和肝脏中胰岛素信号通路活化的重要标志AKT的磷酸化明显降低。骨髓重建实验结果显示造血系统Stk24的缺失介导了高脂饮食诱导的病理变化。我们进一步发现 Stk24 缺失后肥胖，脂肪组织中NLRP3炎症小体活化明显增强。而NLRP3抑制剂预处理后，Stk24缺失不能促进肥胖诱导的代谢综合征，上述结果表明 Stk24通过抑制ATM中炎症小体的活化，调控肥胖诱导的一系列病理进程。接下来我们通过分离小鼠的巨噬细胞，发现Stk24 直接结合NLRP3，抑制NLRP3炎症小体复合体的形成和活化，并且这种抑制效应并依赖于其激酶活性。

同时我们也探讨了Stk24在肥胖及其代谢综合症的发生过程中 ATM中表达下调的分子机制和表观遗传学修饰情况。发现糖脂毒性影响Stk24分子的表观遗传学抑制Stk24的表达。而在小鼠中过表达Stk24能够抑制高脂饮食诱导的代谢综合征。

本研究进一步丰富和完善了肥胖及相关代谢综合征发生的调控机制，明确Stk24的生理和病理功能，为肥胖及其相关代谢综合征的临床治疗和药物开发提供新的靶点。该研究得到了国家自然科学基金项目资助。浙江大学医学院王晓健教授和中日友谊医院孟华教授为本文的主要通讯作者，该工作主要由秦强博士、寿佳楠硕士共同完成。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请通讯作者王晓健教授进行了专访，请他们为大家进一步详细解读。

CellPress：肥胖导致各种慢性疾病包括代谢综合征，现在我们对此的生物学机制了解多少？研究难点在哪？

王晓健教授：肥胖逐渐成为一种日益严重的威胁人类健康的代谢性疾病，它直接导致了代谢综合征的产生，同时它也是许多其他疾病，包括2型糖尿病、脂肪肝、动脉粥样硬化及退行性疾病(如痴呆)、呼吸道疾病、多种癌症等，发生发展的独立危险因素。肥胖发生过程中产生的慢性炎症是导致以上一系列健康问题的主要危险因素。肥胖发生的主要生物学机制是多因素的，包括引起脂肪细胞的脂肪因子分泌失调、营养和代谢压力会触发内质网应激、肥胖状态下肝细胞自噬缺陷会促进胰岛素抵抗的发生、肥胖会引起肠道微生物组成的改变来调节炎症的发生。目前该研究领域的难点在于，疾病发生相关的有效诊治靶标的发现与机制分析，以及何对肥胖发生过程中产生的慢性炎症进行控制，进而对代谢性疾病进行有效治疗。

CellPress：免疫系统在肥胖发生过程中起来什么角色？

王晓健教授：免疫系统和代谢反应高度整合统一的，这种相互作用维持了机体的稳态。大量研究表明肥胖引起的代谢综合征作为一种长阶段的慢性炎症反应，发生过程中伴随着大量的免疫细胞浸润，包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等，其中脂肪组织局部的免疫细胞，如T细胞，包括Th1、Th17及Treg等的平衡紊乱是代谢综合征发生的主要危险因素。而脂肪组织巨噬细胞（ATM）被认为是肥胖状态下介导炎症反应的主要细胞，是炎症介质的主要来源。巨噬细胞中模式识别受体识别不同的内源性和外源性配体，促进了炎性因子的产生以及免疫细胞在各种代谢组织的浸润,从而启动和促进肥胖相关的慢性炎症的发生。

CellPress：为什么集中精力研究了Stk24?还有其他有趣的基因参与了这一生物学过程吗?

王晓健教授：我们实验室长期关注炎症及炎症相关疾病的调控功能基因的筛选及功能定义。因为ATM在肥胖及由肥胖引起的代谢综合征中具有重要的作用肥胖，多种分子可以通过调控ATM的功能来影响肥胖及代谢综合征的发生。首先我们采用了正常人及肥胖患者脂肪组织局部CD14+巨噬细胞（ATM）进行了RNAseq测序，分析基因差异。和正常对照组相比，已有报道能够促进胰岛素抵抗发生的TXINP、SOCS3、GSDMD、PEMT和EHMT1基因，在肥胖或肥胖2型糖尿病患者的ATM中表达显著升高。有意思的是，我们发现Stk24在肥胖和肥胖2型糖尿病患者中表达显著降低，但Stk3和Stk4没有变化。而我们实验室已经证实Stk24在IL-17诱导的炎症反应中具有重要的调控作用。因此我们猜测Stk24可能参与了该疾病过程。于是，我们采用了该基因敲除小鼠结合临床组织样本，细胞学等实验定义了该基因在肥胖相关代谢综合征中的调控作用及具体机制。我们同时也研究其他显著改变的基因在肥胖以及其引起的非酒精性脂肪肝发生过程中的调控作用，相关工作正在进行中。

CellPress：现在肥胖的小鼠模型有几类？为什么选择高脂饮食诱导的肥胖模型？

王晓健教授：目前常用的小鼠模型有ob/ob小鼠、db/db小鼠以及高脂饮食诱导肥胖小鼠。小鼠高脂饮食模型所表现出的表型与人类糖尿病以及人类代谢疾病很类似，包括体重增加、血糖升高、葡萄糖耐受受损等，是该研究领域经典的动物模型之一，因此我们采用高脂饮食诱导的肥胖模型进行研究。

CellPress：

您认为本研究的成果，对肥胖诱导的代谢综合征的研究和治疗有哪些指导？

王晓健教授：本研究证明Stk24调控肥胖及代谢综合症的病理进程，并明确相关分子机制。同时提出并证实高糖高脂通过调控Stk24表达促进脂肪组织的慢性炎症，为肥胖和肥胖2型糖尿病的防治提供了新的靶点。我们也在小鼠水平证实，通过腺相关病毒过表达Stk24能显著改善高脂诱导的小鼠肥胖模型。

相关论文信息

研究成果发表在Cell Press旗下Cell Reports期刊上，点击“阅读全文”或扫描下方二维码查看论文。

▌论文标题：

Stk24 protects against obesity-associated metabolic disorders by disrupting the NLRP3 inflammasome

▌论文网址：

(21)00503-9

▌DOI：

本文标签： 肥胖 肥胖纹吗去除肥胖 肥胖女人体