杀菌 多杀菌素，为什么专利到期却没有开花结果？

多杀菌素化合物专利在中国是2007年到期，但由于多杀的生产工艺和菌株仍然处在专利保护期内，从某种意义上来说，陶氏在短期内仍然会是多杀菌素的唯一的主要供应商。陶氏杜邦也适时发布了取代多杀的新产品：乙基多杀菌素，这让国内仿制的多杀菌素的热情也大幅度下降。目前我国多杀菌素的推广仍然面临着种种的风险……

多杀菌素又名多杀霉素(Spinosad)是在多刺甘蔗多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)发酵液中提取的一种大环内酯类无公害高效生物杀虫剂。美国陶氏益农公司的研究者发现该菌可以产生杀虫活性非常高的化合物。

多杀菌素为新型大环内酯类抗生素，但和一般的大环内酯类抗生素相反，多杀菌素没有抑菌活性杀菌，却有杀虫活性。纯的多杀菌素为白色或浅灰白色的固体结晶，带有一种类似于轻微陈腐泥土的气味，是85%～88%的多杀菌素A组份和12%～15%的多杀菌素D组份的混合物。

多杀菌素化合物专利在中国是2007年到期，在日本、澳大利亚、英国在2009年11月到期，在美国多杀菌素technical product manufacture专利到2015年3月到期。专利已到期超过十年。

多杀菌素从2010年国内仅有美国陶氏公司具有原药登记和制剂登记。石家庄三农公司获得了多杀菌素制剂农药登记证及美国陶氏公司原药授权登记。时至今日，国内一共七家企业拥有其原药登记。80个制剂登记，其中单剂为5%，10%及20% ，25%的悬浮剂。主要复配的产品是阿维菌素，甲维盐， 茚虫威，吡虫啉，虫螨腈等产品。

多杀菌素对靶标昆虫具有独特的快速触杀和摄食毒性，可以有效防治小菜蛾、甜菜夜蛾等多种鳞翅目害虫，而对哺乳类、鸟类等几乎没有毒性。相比于其他杀虫农药，多杀菌素兼具化学农药的速效性和生物农药的安全性，具有低残留、快速降解等优点。

它的作用机理独特，被认为是烟酸乙酰胆碱受体的作用体，该菌可以产生某种化合物可以持续激活靶标昆虫乙酰胆碱烟碱型受体，但是其结合位点又和烟碱和吡虫啉不同。化合物可以引起靶标植食性昆虫如毛虫、潜叶虫、蓟马、和食叶性甲虫迅速死亡。

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合成工艺

目前，多杀菌素仍由刺糖多孢菌通过有氧发酵进行生产。但由于刺糖多孢菌发酵单位产量低、副产物多、提取步骤复杂、产品收率低等因素导致其生产成本较高，制约了多杀菌素的推广应用。市场上销售的多杀菌素产品及原料药基本都是美国陶氏益农公司的产品，国内多杀菌素原料药的生产还无法与之竞争。

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优势

目前市面上防治的产品并没有什么高效药，传统防治蓟马类使用过的杀虫剂如新烟碱类由于高抗性，表现较差，防治效果最多只能达到40%，很难达到农户要求的防治效果。目前防治蓟马，多杀菌素和乙基多杀菌素表现较优异。国内销售的基本都是陶氏的产品。

多杀菌素具有高杀虫活性的同时,对捕食性昆虫还表现出较低毒性,对鳞翅目害虫而言, 多杀菌素是已发现的杀虫剂中选择性最高的化合物之一。较之传统的氯氰菊酯 ,多杀菌素对一些重要的有益昆虫都显示出较低的杀虫活性,而在防治鳞翅目害虫时,多杀菌素和氯氰菊酯两者的活性强度通常不相上下。

多杀菌素对不同害虫的活性成分使用量

多杀菌素和氯氰菊酯对部分天敌的毒性

多杀菌素的另一个优点是对哺乳动物和鸟类相对低毒,对水生动物也只是轻微的中等毒性,此外,哺乳动物的慢性毒性试验表明 ,多杀菌素无致癌、致畸、致突变性或神经毒性 。下图总结了多杀菌素对哺乳动物、水生动物和鸟类的急性毒性数据。

多杀菌素对其他动物的毒性

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国内登记与专利情况

国内目前有多杀菌素原药登记企业七家，但由于菌株专利权和生产工艺方面的问题，无论是产量还是品质都是陶氏遥遥领先。

多杀菌素化合物专利在中国是2007年到期，在日本、澳大利亚、英国在2009年11月到期，在美国多杀菌素technical product manufacture专利到2015年3月到期。专利已到期超过十年。但由于多杀的生产工艺和菌株仍然处在专利保护期内杀菌，从某种意义上来说，陶氏在短期内仍然会是多杀菌素的唯一的主要供应商。

值得一提的是我国关于多杀菌素的专利主要是和不同产品的制剂复配专利

陶氏杜邦也适时发布了取代多杀的新产品：乙基多杀菌素。这让国内仿制的多杀菌素的热情也大幅度下降。（乙基多杀菌素是多杀霉素的类似物，2007年，由陶氏益农上市。商品名为：艾绿士。它比多杀霉素更广谱，更高效。乙基多杀菌素与多杀菌素相同也是2个组分的混合物，都是半合成的多杀霉素衍生物，在它是在多杀霉素结构中的鼠李糖基3-位，由天然的甲基醚转变为乙基醚；其活性是多杀菌素的10倍。）

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销售情况

2017年全球供销售多杀菌素制剂463.12吨，其中棉花上使用占到了81吨，其他绝大部分是在高经济附加值作物上使用的。共计销售额2亿8千万美元，相比2009年的2亿5千万美元来说增幅并不明显，但是多杀菌素的市场分额一直很稳定，原药和制剂登记企业数量的大幅增加也说明多杀菌素将会在蔬菜，水果等作物，低毒，低残留的农药使用要求环境下具有广阔的前景。

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总结

但是目前我国多杀菌素的推广仍然面临着种种的风险。一方面来源于生产技术和菌株专利的限制，另一方面来源于陶氏自己的乙基多杀霉素对原有多杀霉素市场的更替。磊子认为多杀菌素在中国要能持续得到发展，一方面要能解决生产技术和菌株的问题，另一方面可以和阿维菌素和甲维盐的产品差异化模式，在原有市场和乙基多杀菌素差异化竞争，开辟出不同于乙基多杀菌素的适用场景。

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